Controlled liposome production using micromixers based on Dean flow dynamics

Résumé

Les liposomes constituent des transporteurs polyvalents, car ils ont la capacité de cibler spécifiquement des organes, des tissus et des cellules. Ils tiennent cette spécificité de leurs propriétés physicochimiques, qui régissent les interactions avec les systèmes biologiques. De ce fait, afin que les liposomes soient des transporteurs efficients, il est crucial de contrôler ces propriétés. Afin d'être déployés de manière efficace comme nanomédicaments, les liposomes doivent être produits à une échelle industrielle, et ce, d'une façon reproductible. Le recours à des méthodes conventionnelles de production de masse ne permet pas d’exercer un contrôle adéquat sur les propriétés des liposomes. En effet, ces méthodes requièrent de multiples étapes d'homogénéisation et d'encapsulation de médicaments, rendant particulièrement difficile la reproduction des propriétés des liposomes. Cependant, l’emploi de dispositifs microfluidiques, notamment les micromélangeurs, permet la synthèse en flux continu des liposomes ainsi que l’application d’un contrôle plus précis sur leurs propriétés, par exemple leur taille, et sur la distribution de leur taille. Malgré ses avantages, la production par micromélangeurs présente des points négatifs : faible productivité, différents problèmes de fabrication, colmatage, agglomération et présence de résidus de solvants organiques nocifs. Ces aspects négatifs s’expliquent par le fait que les micromélangeurs ne sont pas conçus pour produire des liposomes, mais plutôt des réactions chimiques. L'autoassemblage des liposomes nanométriques requiert un processus de mélange rapide. Celui-ci doit cependant être uniforme pour produire des populations de taille homogène. Les micromélangeurs fondés sur la dynamique des flux de Dean, l’approche sur laquelle se base cette thèse, offrent une alternative aux dispositifs jusqu’ici utilisés, car ils ont le potentiel de produire des liposomes nanométriques dont les propriétés sont contrôlables, et ce, à un taux de production élevé. De plus, la fabrication de ces dispositifs est plus simple que celle des conceptions antérieures. Cette thèse a recours à la modélisation numérique et à l'imagerie confocale. Ces dernières nous ont permis de concevoir un micromélangeur. Des liposomes, aussi petits que 27 nm, dont la taille peut être contrôlée et ayant une reproductibilité élevée, ont été produits à un taux de production allant jusqu’à 41 mg / mL. L’obtention de ces résultats a été appuyée par l’utilisation d’outils statistiques. Par ailleurs, les liposomes se sont montrés stables pendant une période de 6 mois. D’autre part, plusieurs facteurs moléculaires ayant une influence sur les propriétés physico-chimiques des liposomes ont été étudiés. L’étude de la formation de liposomes à l’aide de solvants organiques conventionnels et du Transcutol® a démontré que le taux de changement de la polarité exerce une influence directe sur la taille des liposomes. De plus, l’utilisation du Transcutol® est avantageuse, car elle ne requiert pas d’étapes de filtration en raison de sa faible toxicité. L’approche de synthèse liposome présentée dans ce travail offre la possibilité de produire des nanoparticules de taille contrôlée à l’échelle industrielle avec des applications dans le domaine biomédical, tels que les systèmes de distribution de médicaments et de gènes, ainsi que l’étude de la communication cellulaire à cellule.

Date	25 juin 2020
langue originale	Anglais américain
Établissement diplômant	École de technologie supérieure
Superviseur	Vahé Nerguizian (Directeur(-trice)) & Ion Stiharu (Codirecteur(-trice))